7月24日,第946期高圣沙龙请到实力嘉宾助阵:深圳普瑞金生物药业研发总裁吴显辉博士上场献讲。在免疫细胞治疗界中,几年前初出茅庐的car-t现已是风头尽占。而本期沙龙,我们着眼于tcr-t疗法,它会是免疫细胞治疗的下半场主角吗?
吴显辉先生曾就读于武汉大学生物化学专业,并在北京大学完成博士学习和训练,主要采用理论计算化学的方法,研究金属酶催化反应机理。曾在北京大学、香港科技大学和多伦多大学等地工作多年。主要发展理论方法预测蛋白质折叠、蛋白质-蛋白质相互作用。并在理论方法的定性指导下,从事蛋白质工程的实验研究、表观遗传学相关靶点的早期药物研发等工作。吴显辉博士近五年进入产业界,主要从事tcr、vhh单域抗体相关的免疫细胞药物研发,并建立了“计算化学辅助的高通量蛋白工程技术开发平台”,探索从时间和资金两方面提高项目开发的效率。
吴显辉博士
吴博士用tcr-t和car-t的一系列对比展开了沙龙。car-t免疫疗法,之前高圣沙龙也讲过多期,在本期沙龙中作为tcr-t的对标者出现。就car-t的现状来看,它有上市的产品,已相对成熟;且针对血液系统肿瘤疗效好,在实体瘤方面,还有待进一步发展。
而近几年,于实体瘤方面疗效显著的tcr-t免疫疗法日渐受到关注,渐渐和car-t并驾齐驱。一部分car-t巨头,比如kite、juno,目前也开始让tcr-t和car-t一起发展;其它免疫细胞治疗领域的领头公司,比如medigene、adaptimmune、takara bio等,主要专注于tcr-t免疫细胞产品的开发。目前国内的car-t团队也开始重视发展tcr-t管线。
接下来,吴博士介绍了tcr-t实体瘤的疗效,在研管线产品中,ny-eso-1、hpv e6、mage-a3/a6、mage-a4都提供了详细的数据支撑。hpv e6、mage-a4两个产品,针对晚期复发的滑膜肉瘤适应症,都达到了50%的orr(客观缓解率),其中mage-a4靶点的中位缓解时间为28周。在肺癌、头颈癌等适应症的临床研究方面,也观察到明显的反应、在卵巢癌、膀胱癌和黑色素瘤等适应症的临床研究中,观察到肿瘤的显著缩小。
说到沙龙的重点:除了针对的肿瘤性质不同,tcr-t与car-t还有哪些不一样?第一,tcr和抗体稳定性不一样,是tcr在体外蛋白工程研究中面对的第一个障碍;第二,靶点类型不一样,tcr-t是tcr-pmhc相互作用,car-t是抗体-抗原相互作用,不同抗体与其抗原结合模式差别大,而不同的tcr与其特异性靶点pmhc,差别很小,容易产生非特异性的识别;tcr-t靶点为hla从细胞内递呈到细胞膜表面的多肽序列,这些多肽序列可以来自细胞中的任意蛋白,覆盖面很广,而car-t靶点为膜蛋白(约占蛋白质组的15-39%,不同方法预测结果略有差别);第三,tcr识别靶点依赖hla(人类白细胞抗原)递呈,而hla多样性高,局限了tcr-t产品的受益人群,因此开发同时识别多个hla分型的tcr-t产品,具有显而易见的价值;第四,两者杀伤机理有差别,tcr-t用自然的杀伤机制、靶点灵敏度高,car-t跨膜区为人工设计的激活信号,靶点灵敏度差。
tcr-t产品开发流程是什么样的?确定靶点之后,首先从t细胞克隆开始,到进入tcr蛋白工程,再到tcr-t功能测试、体外验证tcr-t的安全性,最后进入临床实验阶段。
那么,tcr-t产品开发的难点在哪里?吴博士继续介绍道,tcr蛋白工程稳定性&亲和力优化、tcr-pmhc的特异性相互作用、hla多样性对“受益人群”的限制、tcr本身“交叉反应”导致的安全性问题,都是获得入场券的挑战。
最后,吴博士聚焦于其正在研究关键点讲解:怎样找到从时间和资金两方面提高项目开发的效率?先是讲到tcr稳定性的优化策略(结构域稳定性优化、提高链间相互作用、αβ-tcr的精准文库的亲和力优化),随后展示了pmhc蛋白芯片的特异性排查、hla亚型拓展的方式。最后介绍了其公司旗下的技术平台和产品管线。
接下来进入精彩的提问环节,同仁问道,tcr在中国进入临床的有哪些适应症?吴博士回答道,第一个适应症便是滑膜肉瘤,这是tcr-t免疫治疗领域中较为常见的适应症,当前并无有效的药物。另外,鼻咽癌、子宫颈癌也有相关报道出现,但这些报道大多出现在临床早期的探索阶段、且不需要建立tcr-t的完整开发平台。tcr-t针对自提抗原,比如睾胚抗原等需要开展tcr的亲和力优化,而病毒等外来的靶点并不需要采用蛋白工程的方法,优化tcr亲和力、开展特异性和安全性排查等工作。
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高圣沙龙 | 第946期 · tcr-t疗法:免疫细胞治疗的下半场?