高圣沙龙 | 第946期 · tcr-凯发app

7月24日，第946期高圣沙龙请到实力嘉宾助阵：深圳普瑞金生物药业研发总裁吴显辉博士上场献讲。在免疫细胞治疗界中，几年前初出茅庐的car-t现已是风头尽占。而本期沙龙，我们着眼于tcr-t疗法，它会是免疫细胞治疗的下半场主角吗？

吴显辉先生曾就读于武汉大学生物化学专业，并在北京大学完成博士学习和训练，主要采用理论计算化学的方法，研究金属酶催化反应机理。曾在北京大学、香港科技大学和多伦多大学等地工作多年。主要发展理论方法预测蛋白质折叠、蛋白质-蛋白质相互作用。并在理论方法的定性指导下，从事蛋白质工程的实验研究、表观遗传学相关靶点的早期药物研发等工作。吴显辉博士近五年进入产业界，主要从事tcr、vhh单域抗体相关的免疫细胞药物研发，并建立了“计算化学辅助的高通量蛋白工程技术开发平台”，探索从时间和资金两方面提高项目开发的效率。

吴显辉博士

吴博士用tcr-t和car-t的一系列对比展开了沙龙。car-t免疫疗法，之前高圣沙龙也讲过多期，在本期沙龙中作为tcr-t的对标者出现。就car-t的现状来看，它有上市的产品，已相对成熟；且针对血液系统肿瘤疗效好，在实体瘤方面，还有待进一步发展。

而近几年，于实体瘤方面疗效显著的tcr-t免疫疗法日渐受到关注，渐渐和car-t并驾齐驱。一部分car-t巨头，比如kite、juno，目前也开始让tcr-t和car-t一起发展；其它免疫细胞治疗领域的领头公司，比如medigene、adaptimmune、takara bio等，主要专注于tcr-t免疫细胞产品的开发。目前国内的car-t团队也开始重视发展tcr-t管线。

接下来，吴博士介绍了tcr-t实体瘤的疗效，在研管线产品中，ny-eso-1、hpv e6、mage-a3/a6、mage-a4都提供了详细的数据支撑。hpv e6、mage-a4两个产品，针对晚期复发的滑膜肉瘤适应症，都达到了50%的orr（客观缓解率），其中mage-a4靶点的中位缓解时间为28周。在肺癌、头颈癌等适应症的临床研究方面，也观察到明显的反应、在卵巢癌、膀胱癌和黑色素瘤等适应症的临床研究中，观察到肿瘤的显著缩小。

说到沙龙的重点：除了针对的肿瘤性质不同，tcr-t与car-t还有哪些不一样？第一，tcr和抗体稳定性不一样，是tcr在体外蛋白工程研究中面对的第一个障碍；第二，靶点类型不一样，tcr-t是tcr-pmhc相互作用，car-t是抗体-抗原相互作用，不同抗体与其抗原结合模式差别大，而不同的tcr与其特异性靶点pmhc，差别很小，容易产生非特异性的识别；tcr-t靶点为hla从细胞内递呈到细胞膜表面的多肽序列，这些多肽序列可以来自细胞中的任意蛋白，覆盖面很广，而car-t靶点为膜蛋白（约占蛋白质组的15-39%，不同方法预测结果略有差别）；第三，tcr识别靶点依赖hla（人类白细胞抗原）递呈，而hla多样性高，局限了tcr-t产品的受益人群，因此开发同时识别多个hla分型的tcr-t产品，具有显而易见的价值；第四，两者杀伤机理有差别，tcr-t用自然的杀伤机制、靶点灵敏度高，car-t跨膜区为人工设计的激活信号，靶点灵敏度差。

tcr-t产品开发流程是什么样的？确定靶点之后，首先从t细胞克隆开始，到进入tcr蛋白工程，再到tcr-t功能测试、体外验证tcr-t的安全性，最后进入临床实验阶段。

那么，tcr-t产品开发的难点在哪里？吴博士继续介绍道，tcr蛋白工程稳定性&亲和力优化、tcr-pmhc的特异性相互作用、hla多样性对“受益人群”的限制、tcr本身“交叉反应”导致的安全性问题，都是获得入场券的挑战。

最后，吴博士聚焦于其正在研究关键点讲解：怎样找到从时间和资金两方面提高项目开发的效率？先是讲到tcr稳定性的优化策略（结构域稳定性优化、提高链间相互作用、αβ-tcr的精准文库的亲和力优化），随后展示了pmhc蛋白芯片的特异性排查、hla亚型拓展的方式。最后介绍了其公司旗下的技术平台和产品管线。

接下来进入精彩的提问环节，同仁问道，tcr在中国进入临床的有哪些适应症？吴博士回答道，第一个适应症便是滑膜肉瘤，这是tcr-t免疫治疗领域中较为常见的适应症，当前并无有效的药物。另外，鼻咽癌、子宫颈癌也有相关报道出现，但这些报道大多出现在临床早期的探索阶段、且不需要建立tcr-t的完整开发平台。tcr-t针对自提抗原，比如睾胚抗原等需要开展tcr的亲和力优化，而病毒等外来的靶点并不需要采用蛋白工程的方法，优化tcr亲和力、开展特异性和安全性排查等工作。

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