新药开发不但周期长，还“三高”：高风险，高投入，高失败率。想让药品“起死回生”，这倒是个创造性的活计。失败从不可怕，但是，怎么才能在失败中找寻新灵感，把它们从冷宫里揪出来？礼来坚持不放弃的力比泰、拥有“两副面孔”的沙利度胺、火出“现象级”的伟哥......接下来，就让我们看看药品界几大“起死回生”的经典案例。
新药开发，高风险就意味着高失败率。
要问这失败率到底有多高——95%
过去几十年中，由于药品安全和药效欠佳等多种原因，有好几千个新药研发项目停在了临床前和临床试验的不同阶段，其中绝大部分投资血本无归。
就这样，每年有许多失败的新药项目被打入冷宫。
难道被打入冷宫，就注定了被抛弃的命运吗？
no.
也有许多药物通过新手段涅槃重生，从“冷药”变“大药”。
接下来，我们盘点一下药品界几大“起死回生”的经典案例。
1. 力比泰
上世纪末，礼来公司曾寄予厚望的实验性化疗药物力比泰进入关键的三期临床阶段。
但是，有三个病人在使用力比泰后突然死亡，试验被迫中止。这对力比泰研究团队和礼来未来业绩是一个致命的打击。
一项花费多年心血的项目，就这样面临着前功尽弃。
当时礼来公司负责医学临床研究的主管paolopaoletti开始恳求公司——给他两个星期时间，仔细分析所有临床数据，寻找抢救力比泰的机会。
通过对临床试验患者血液样本和医疗记录的分析，paolopaoletti发现，凡是出现严重毒副反应的患者血液中都有高浓度同型半胱氨酸和低浓度的叶酸。于是，他产生了一个非常大胆的新方案——给每个使用力比泰的患者同时补充叶酸。
新的临床方案很快重启，并获得成功。力比泰就这样一路高歌，进军中国市场——
2004年，获得fda的批准用于治疗间质瘤的化疗；
2005年12月，在中国正式上市，被原国家食品药品监督管理总局批准用于治疗恶性胸膜间皮瘤；
2011年6月，被批准用于“晚期或转移性非小细胞肺癌非鳞癌二线及维持治疗”；
2014 年6月，被批准其用于局部晚期或转移性非鳞状非小细胞肺癌一线及继续维持治疗的新适应症。累计惠及超过60,000名患者。
恶性胸膜间皮瘤是一种少见的肺胸膜癌症，尽管该病罕见，但是弥漫性恶性胸膜间皮瘤的中位生存期才4到9个月，恶性程度非常高。
恶性胸膜间皮瘤的早期诊断非常困难，在人群中普遍进行ct检查不太现实，但对那些长期接触石棉的工人来说，这样的检查非常必要。
80%以上的肺癌患者明确诊断时属于中晚期 （iiib期-iv期） , 对于无驱动基因突变、无靶向治疗选择的转移性非小细胞肺癌的患者, 或者靶向治疗后进展、免疫治疗效果不佳的患者，化疗是主要的治疗方式。
但是，相比传统化疗药物，力比泰具有“高效、低毒”的特点，不但能够显著延长非鳞癌肺癌患者的生命，而且毒性更低，患者更易耐受。
力比泰走到今天这一步，最大的功臣，自然是礼来。
当初，礼来的“易维特”是作为避孕药进行临床试验的，但效果不理想。研究人员没有气馁，通过药理学研究，发现其可能是治疗骨质疏松的好药，一个年销售超过10亿美元的重磅新药就此诞生。
为何许多新药起死回生的案例，都发生在礼来公司呢？
事实上，礼来长期以来一直在公司内营造一种文化——容忍新药研发的失败。
礼来认为，失败是新药研发的必然路径，所以其鼓励研发人员勇于承担风险、面对挑战，不轻易放弃花费多年心血的研究项目。
若一个新药在临床试验中没有达到预期效果，礼来会鼓励研发人员继续寻找其他适应症。
并且，曾为了纪念那些尽管失败，但仍不失卓越的科学原创性工作，礼来就率先发起名为“失败的聚会”活动，对这些“冷药”，礼来“不抛弃，不放弃”。
礼来公司对所有失败的研发项目往往采取一种另类做法——在一段相当长的时期内，让研发人员对每一个临床失败的化合物进行回顾性分析。为此，其建立了规范且行之有效的程序，在审核失败项目时也尽量做到坦诚、深入和迅速。
2. 沙利度胺
沙利度胺，可谓是一部起死回生的神奇传说。
“沙利度胺”（也叫“反应停”），拥有良好的镇静作用。
一开始，沙利度胺准备用于癫痫，但由于缺乏有效性，路线变拐了个弯儿，成为一种睡眠辅助用药，同时在怀孕期间广泛用于孕妇止吐。
后来，“反应停事件”发生，沙利度胺一度被废用。
20世纪60年代初，出现大量的沙利度胺导致婴儿畸形的报道（如：短肢畸形、长骨缺损、耳廓缺失、唇裂、心脏和胃肠道畸形等），它被很多国家禁止使用，并撤出医药市场。
此难一出，沙利度胺基本上被判处极刑。
然而，1965年，一位以色列皮肤科医生将发现的研究公布。他提醒医学界人士，除了应该对沙利度胺的副作用保持高度警惕，也应该考虑沙利度胺可能对其他由异常免疫反应引起的疾病具有一定的治疗效果。
他渐渐转变了人们对“反应停”的认识。
20世纪70年代起，沙利度胺对麻风、风湿病和多种类型恶性肿瘤的研究进展陆续出现。
科学家们推测，反应停是通过调节机体的免疫反应而发挥治疗作用的。接下来研究证实，反应停不仅能够减低tnf-α，从而调节机体的免疫反应；并具有免疫调节、抗炎和抗血管生成作用。
1998年，美国fda批准沙利度胺用于治疗麻风结节性红斑，2006年5月批准用于治疗多发性骨髓瘤。
直到现在，有关沙利度胺治疗多种实体肿瘤和风湿病的临床研究方兴未艾。
其大起大落的故事也被“续写”。
近年来，随着对该药的进一步研究，抗血管生成、抑制氧化应激反应及免疫调节作用，沙利度胺特别在风湿领域得到了广泛的应用——系统性红斑狼疮、强直性脊柱炎、类风湿关节炎、白塞氏病。
作为一个曾经给人类带来空前灾难的药物，沙利度胺给许多人留下深刻的印象。它拥有天使和魔鬼两副面孔，可以说让人又爱又畏。
但是，任何事物都有两面性，既然它有治病救人的疗效，也可能有让人意想不到的副作用。
检验一个药物的真正价值，可能不仅需要临床试验，还需要更多的时间。
3. 万艾可（伟哥）
在“起死回生”界，万艾可（伟哥）中的可是头奖。
作为最初开发用于治疗成人高血压的药物，在1998年被引入美国市场时成为辉瑞公司起死回生的热门产品——
回想当年，伟哥的发明来自一次非常“男性化”的意外：辉瑞公司当时正在着力于研发一种被称为“枸橼酸西地那非”的药物。这种药物用于治疗高血压、心绞痛、心肌缺血，但研发进展却并不十分顺利。
“整个研发过程明显已经到了穷途末路的地步，人们甚至都不再来参加讨论会议了。”辉瑞公司的制药工程师david brown讲道，几乎所有人都能嗅到大势已去的味道。
但专家们依然继续研究，期望着在什么地方能够有所突破，起死回生。
最终，他们在对矿工进行药物测试时偶然出现了一个和血压无关的问题。在基本生物学方面: 西地那非通过放松血管和增加血流量起到作用——因此它对勃起功能障碍和肺部高血压有效。
药物的副作用瞬间扭转为主要作用，事实上，这是意外之喜，是辉瑞无意间获得的头等大奖。
辉瑞公司立刻改变思路，以治疗阳痿为目的来开发这种药物。
伟哥也成为了第一个针对男性阳痿的非侵入性治疗方法。
伟哥当时的火爆，可以称为“现象级”。
1998年，也就是“伟哥”上市那年，李宗盛、周华健和黄品冠发了首歌，叫《最近比较烦》，里面李宗盛有一段歌词：“我梦见和饭岛爱一起晚餐/ 梦中的餐厅，灯光太昏暗/ 我遍寻不着那蓝色的小药丸”。
蓝色小药丸就这么被写进了歌里。
在第一季度，伟哥就总共带来了4亿美元的收入，后来的年销售额约为18亿美元。
东吴证券2017年2月针对白云山出具的研报显示，中国的ed患者人数约1.27 亿，新发ed患者有1/4 为40 岁以下的年轻患者，其中有近一半为重度ed。也就是说，“伟哥”依然具有广阔的市场。
现在，这个“神奇蓝色药丸”已经面世了整整20年。伟哥的意义早已超越了一个令人捧腹的笑点。从事这种药物工作的科学家、历史学家和文化学者们认为，伟哥改变了美国对性方面的谈论方式：比之前更加开放，更加无拘无束！
4. fedratinib
2018年1月7日，celgene公司与impact biosciences联合宣布，双方达成一致协议，celgene公司将收购impact biosciences，并获得公司一个血液瘤在开发产品fedratinib。
fedratinib终于走到今天这一步。但是这一步，来之不易。
它曾四易其主，历经四次浮沉：
最初，targegen开发了一系列的小分子激酶抑制剂，tg101348就是其中一个，tg101348就是fedratinib，而samumed的cso兼前联合创始人john hood参与到该产品的最初发现。fedratinib就这样出生了。
fedratinib临床早期表现出非常优异的临床收益，2010赛诺菲6.35亿美元重金收购targegen，并继续开展临床试验。
但是，该药物晚期临床试验的数据却暗示了一些危险的副作用。试验中，接受fedratinib治疗的一些患者出现了韦尼克脑病。这是一种风险极高的罕见神经疾病，往往与维生素b1缺乏相关。患者大脑内的多个部分会出现病变，带来共济失调、精神异常等神经系统功能障碍。
赛诺菲只能忍痛抛弃fedratinib。
可是，这儿还有个挂念旧情、对fedratinib念念不忘的john hood！他创立了impact biosciences公司，并取得产品的全球开发和商业化权益，重新对该产品进行临床数据评估。
john hood认为骨髓增生性肿瘤具有远未满足的临床需求，低概率的韦尼克脑病能够控制，于是，fda重新赋予其机会，在2017年08月同意了产品临床试验的重启。
最后，自然就出现了本节开头那一幕。这就是fedratinib的曲折故事。
有了celegene的加入，产品fedratinib的临床开发将会更为顺利，希望fedratinib能够给骨髓增生性肿瘤患者带来生命的希望。
5. niraparib
曾经，tesaro股价一年之内跌了33%，一夜之间又咸鱼翻身。一切都是因为公布了抗癌新药niraparib的三期临床实验数据。
niraparib，是一个针对parp基因的靶向药物，主要针对的是brca1/2基因突变的癌症，比如卵巢癌和乳腺癌。
对了，它还是口服药，所以病人按时在家里吃就好，不用去医院输液什么的。
可是，parp抑制剂的研发过程真 · 一波三折。
2011年初，赛诺菲宣布iniparib在一项iii期试验中无法延长三阴乳腺癌患者的生存期 。
由于iniparib之前的影响力太大，该结果的公布瞬间浇灭了整个制药行业对parp抑制剂的开发热情。
阿斯利康在同一时间宣布停止自己parp抑制剂olaparib用于brca阳性乳腺癌患者的开发。而且在2011年末，阿斯利康宣布olaparib一项针对卵巢癌患者的ii期临床试验失败，选择停止该适应症的开发。
在同一时间，辉瑞将自家的rucaparib卖给了clovis oncology，而默克也在2012年将niraparib卖给了tesaro。由于存在太多的不确定性，大多数制药公司不太愿意再启动新的临床研究。
2012年末，阿斯利康在对olaparib卵巢癌ii期临床数据进一步分析之后发现，部分患者使用olaparib后确实能够产生明显获益——携带brca突变的卵巢癌患者相比不携带突变患者对olaparib的响应率更高，而且相比安慰剂组，携带突变的患者能够使pfs（无进展生存期）延长6.9个月。
更重要的是，携带brca突变并使用olaparib的患者相比安慰剂组可使生存期延长3个月。
受以上数据的鼓舞，阿斯利康2013年下半年启动了两项iii期研究以评价olaparib单药维持治疗携带brca突变的卵巢癌患者的疗效。
brca突变，对癌细胞来说是双刃剑。
癌细胞就像黑社会，他们喜欢通过brca突变来获得一些“不守规矩”的能力，平时很爽，但brca parp同时没有的话，就变成了“自杀性疯狂”。
据报道，中国所有乳腺癌中有5%~10%是brca突变，但是在40岁以下年轻女性中的比例高得多。年轻人得癌症，很多都有先天因素导致基因突变加速。
于是fda重新批准tesaro公司的niraparib上市，用于接收铂类药物治疗后完全应答或部分应答但又疾病复发的成人卵巢上皮癌、输卵管癌和原发性腹膜癌患者的维持治疗。
在“维持期”中，使用niraparib，有奇效：
对有brca基因突变的卵巢癌，第一次化疗后，如果保持每日口服niraparib一次，“中位无进展生存时间”是21个月，而对照组使用安慰剂的病人，只有短短5.5个月。
也就是说化疗后，再使用niraparib维持的brca突变病人，平均生存将显著超过21个月，接近两年。这对晚期卵巢癌病人来说，可以说是革命性的好消息。
niraparib就这样再次站稳了脚跟。
总结
图表：文中涉及到的五大产品数据信息
很多人都知道，晚期肿瘤治疗的目标，讲究的是两点：
一是帮助患者活得更长久，即延长总生存时间，延缓肿瘤进展时间；
二是患者能够活得更好，即改善症状，提高生活质量。
想让已经翻身乏术的药品“起死回生”，我们可以换个角度找寻新灵感，把它们从冷宫里揪出来。说到底，这是个创造性的活计。
好的药品珠玉在前，复盘本期五例大药，每一例“复活”的原因，都自有其门道。
力比泰拥有永远对失败研发“不抛弃，不放弃”的礼来。礼来总结经验、数据复盘，最终让力比泰重生。可见，一个成熟的公司文化，也对“起死回生”起到了推波助澜的作用。
拥有“两副面孔”的沙利度胺，因一篇论文发布，让医界对它有了新的认识，从而拉开其重生的序幕。
伟哥，通过机巧地转化，把副作用转为正作用，东方不亮西方亮，火出了“现象级”；fedratinib瑕不掩瑜，只要压住风险，地位依然稳坐；niraparib则是靠节制，善用双刃剑......
“三高一长”无法回避，试验有成有败，树立信心，用新研究，新发现，新认识，新经验这“四新”来分析得失，这也许就是众多研发失败的创新药重头再来的路径。
“起死回生”的经典案例还有很多，欲知更多重磅？且听下期分解！
参考资料：
1. 生物探索：从失败中走来：新药开发项目的起死回生；
2. 新浪博客：恶性胸膜间皮瘤的药物力比泰全新上市；
3. 21世纪经济报道：礼来经典抗肿瘤药力比泰降价30% 提高肺癌患者药物可及性；
4. 万邦行健国际医药：肺癌靶向药|力比泰(alimta) ；
5. 益启来：沙利度胺在风湿科的起死回生；
6. 好大夫在线：沙利度胺：一个起死回生的神奇传说；
7. 煎蛋·医学：中了头奖的伟哥——蓝色小药片的20年历史；
8. 海外智客：通用伟哥研制成功致11名婴儿死亡，男性福音大规模量产成本下降动了谁的奶酪？
9. 新浪医药新闻：曾被赛诺菲抛弃 fedratinib将由新基70亿美元收购；
10. 网易号：起死回生！celgene为何肯花70亿美金将fedratinib收入囊中？
11. 医药魔方数据：新药研发有多难？看parp抑制剂四十年开发沉浮史；
12. 生物探索：今天轰动全球的抗癌新药niraparib到底是个啥?
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