2月28日,东方高圣发起的“第一届生物医药bio50人论坛“在中国大饭店成功举办。论坛主题为“肿瘤新药的甜蜜期”,与会的嘉宾有来自20多家医药上市公司董事长或总经理、中国工程院院士、医疗机构、投资机构、研发机构、券商机构等各方面的代表,近200人,大家齐聚一堂,对肿瘤创新药在国内外的发展趋势、环境动态,市场前景,投资机会,各抒己见,思维碰撞,为医药投资开辟新思路。解放军总医院301医院生物医疗科主任韩为东上台详解car-t技术及实体瘤克服的方法。韩为东主任所带领的团队率先在国内研发和创立了自主的系列car-t细胞培养体系和临床治疗体系,在本次论坛中,他为大家带来“car-t技术的现状和前景”演讲。
下文是他在论坛中的演讲实录。
解放军总医院301医院生物医疗科主任
韩为东
视频版
文字版
非常荣幸,非常高兴有这么一个机会参加这个论坛。今天的论坛是跨界的,有很多各个行业里面的领军人物,也有新闻人士,压力非常大。
我准备的演讲比较专业,作为跨界的话题,可能有点难度,所以就简单和大家进行一下交流,交流目的是共鸣共振,所以我尽量避免过度专业、过度学术,这样一个方法和大家来做一个细胞治疗在肿瘤里面的一个交流,尤其是实体瘤。今天的前期安排是主要和大家交流一下实体瘤细胞免疫治疗的话题,这些工作是基于我们一些实践。
肿瘤的细胞治疗不算是新领域,实际上人类做这个也很早了,几十年前开始有了,甚至可以追溯上百年的历史。car-t为什么这么受关注呢?细胞治疗在近十年来获得一个突破,其治疗原理和我们传统的不一样,道理上完全不一样,包括杀肿瘤的方式,我们简单讲化疗、放疗等等通过一个由内而外凋亡的死亡方式,杀肿瘤,让它死掉,免疫治疗不是这样,核心机理是由外而内的死亡方式,本质上不一样。所以是两套体系,相当于对于肿瘤细胞和以前传统治疗来说是前后共进的模式,所以这么一个模式做了很多年,car-t也做了30年,为什么近几年受关注,因为它在血液病里面获得非常好的突破,在座的大家都知道,每天有很多新闻、软文在报道这样的事情。
比如复发难治的白血病传统治疗,20%的缓解率,维持不长,很快人就不行了,我原来是血液科医生,2001年的时候,不做血液科医生,做了十年的研究,为什么不做?有客观原因,也有一些主观原因,主观原因是我做血液病的时候,每天管白血病,面对每天都是很多的这种病人走了,看着很好,下次再来完全爆发,准备移植进不了舱,或者自杀了,每天很压抑,高兴消息非常少,不高兴的消息太多了,这是主观原因。
这之后开始做细胞治疗,做细胞治疗过程当中选择一个主题,把一个细胞嵌合一个类似抗体,因为抗体是很成熟的靶向药物。2001年,全球出现了第一篇确实有突破性的文章,car-t治疗了第一例白血病,美国做了以后,看了文章也很兴奋,我给他们写信,然后开始交流,后来成了朋友,也成了我们的客座教授,不断地在这个过程你来我往,做很多交流。
后来car-t在治疗复发难治的白血病上获得了70%-90%的缓解率,成为药物,走上工业化路径,仍然80%的人可得获得缓解,50%人一年不复发。这是一个奇迹,从来没有过,所以备受关注有它的原因和道理,因为它解决了之前没有解决问题,这个时候我们也看到了希望。
2012年我觉得有必要自己去实践做这个事情,和我们医院申请,能不能成立一个以生物治疗为特色的专门做临床研究的病区,我们来做这件事情,尝试做这件事情。当时和很多人,包括原来血液科很多老专家和老师谈合作,都谈不下来,都问这个东西靠谱吗?最后没有办法,我自己和医院申请,医院说可以试一试,给了我们一个病区,我们开始研究实践这个事情。
2012年开科以后,做了一年的准备以后,选病人等等做尝试,2013年2月开始了第一个病人尝试,适应症就是淋巴瘤,2017年3月份,大概四年时间,我们在血液瘤、实体瘤等适应症上共做了可评价的差不多二百多例病人,涉及到很多靶点。
在这个过程当中,我们也看到了很多问题,尽管去年诺华和kite成功上市了治疗b系血液肿瘤的car-t,但是这个药也有它解决不了的问题,尽管已经很好了,这是我们要思考一个问题。我特别佩服马丁院士最后一张幻灯片上的那个脚印,为什么一直往前走?因为我们看到的永远是问题和不足,过度的满足,可能就是一个倒退,尽管很好了,能不能再好,好的基础上还有什么问题?所以到2017年,去年3月份的时候,基本上把这些项目都做完了以后,我们对血液瘤、实体瘤开始总结,2017年3月份之后,开始做了升级版的一些东西,就是开始往后走。
今天不谈血液瘤了,主要交流实体瘤,看看还有什么空间,后面能做些什么,如何使这个事情让更多人获益,像陈明键先生讲的那样,我们不怕流汗水,目的就是让患者不再流泪水,这是我们的一个核心目的。
我们做实体瘤实际上也是国际上比较早的一批,它其实也有很多的问题,我们一个一个去看,去在里面学习。去年3月份之后,我们开始针对单靶点问题开始做一些新的东西。看到有些项目针对很多病人,能看到80%、90%有效率,实际上最开始来的病人不止这些,可能有30%甚至一半的病人做不了car-t治疗,这是事实,所以对整体人群的有效率是多少很难讲。实际上很多想做car-t的病人没有采集期,自己采不出血,所以针对这个问题,我们也在做通用型的car-t,目前只有第一年的数据,还在继续做,今天暂时不做汇报。
实体瘤主要是针对几个问题,怎么选择靶标,实体瘤具有高度异质性,和血液瘤b细胞不一样,即使b细胞全部没有了,人可以活,没有问题,实体瘤任何肿瘤相关的靶去掉以后,正常细胞维持生命功能是不可以的,活不下去,风险和效益之间怎么平衡。
我们输的是外周血,如何让它更多地进入肿瘤,以及进去以后不叛变的问题,这是实体瘤三个最关键问题。
第一个问题,2012年开始考虑这个问题的时候不得其解,后来想了一个办法,当然现在看起来,有很多文章在讲这个故事,我有这个办法、那个办法,当时讲的是如何平衡靶启动,这个不多讲了。
概念验证,如何做概念,如何证明安全,首先是安全,而且还有效,安全是可控范围内的安全,肿瘤还没有反应,人先没有了,这是最大的悲哀,这也是最糟糕的事情。
第一例病人,实体瘤,这是靶点,是egfr,这是很经典的靶点,这不是单独肿瘤有,这是和肿瘤发生发展有一些关系的东西,这个病人给我们做过贡献,是一个高级知识分子。我们往往第一个首例病人,测试安全有效的,开一个新项目的时候,病人往往都是高级知识分子和开明人士,这样更容易沟通和接受。
这个患者非常感谢他作为我们第一个实体瘤病人,他自己是一个科学家,还在写sci文章,我们很感动。
这个病人获得了一些缓解,但是最后是胰腺癌肝转移晚期,来的时候已经是很麻烦的状况。
第二个问题,我们考虑的是肿瘤异质性,这是最大的问题,实体瘤十个肿瘤细胞十个特征,没有完全相同的,如果有,也是冰山一角。所以我们选择靶仅此一个而已,肿瘤那么多靶,怎么选择,这个问题如何解决。事情总得一件一件做,一个脚印一个脚印去做。
我们看到单靶,明知道单靶不是解决问题的根本办法,可以根治吗?如何根治?不可以,肯定不可以,但是路还是要走。一个靶一个靶来看。
上皮源肿瘤比较多,包括乳腺癌、结肠癌等等,它的靶往往是egfr、her2,所以我们选择这两个通用性靶,覆盖率比较高,选择什么病,这是麻烦的事,如果选择很多办法的病,从伦理上等等还是很难办的事情,所以我们选择病的时候基本上选择没有办法的,就是胰腺癌、胆管癌。目前国际上没有公认的疗法,标准指南里上来如何可以去做。
肿瘤转移和等积形问题,很多时候肿瘤是子代细胞,不是干细胞,肿瘤干细胞、实体瘤干细胞这个概念始终存在,2001年的时候,第一个证明这个东西存在的是加拿大科学家,根打不掉,光是一些树叶,这个问题怎么办?这是能不能治愈,至少能不能做到,但是要去思考。我们选择的是133,基于三个靶做了一系列的试验。
这是一个肺癌的病人,早期11例肺癌,不可测量病种,有很多变化,可以看得很清楚,还是有一些效果,为什么有的人反应好,有的人反应不好,肯定需要问题。即使靶位在,十个病人哪个病人有反应、哪个病人没反应,肿瘤预期百分之百准确吗?不可以。
从研究的角度来讲,有很多很深的可以做;从治疗的角度来讲,我们可能给病人提供一个20%、30%的出路,这是两个通道。
实体瘤如何做?单从car-t行不行,这也是一个问题,如何和传统治疗来配合,用血液病的预处理药还是用实体瘤,这个也是纠结很多时间才定下来的。美国有一个贝勒大学,做脑胶质瘤,做血液瘤,2012年,我们交流的时候,我说你选择fc这个依据在哪里?有证据证明吗?这个领域也是需要探讨的,我们当时选择ctx做的细胞治疗方法的方案,也做过单纯的ctx,免疫打掉。但是有一例病人告诉我们,这样的做法可能是错的,把免疫打掉,细胞是单靶标,阴性细胞靶标以外,可能很快发生全身转移,这是一个悲哀的故事,这是协同整体的方案在里面。
后来转移到胆管癌上来看,这些病例具体不讲了,这是具体的指标和数据。到2017年3月终止的项目,到现在除了胰腺癌,基本上都发表了,总结都出去了。我们第一例病人现在一直还在随访,2013年的病人,还在随访。但是其他病人只是有效,没有达到治愈,这是为什么?
有一条我们看到,我们最早做肿瘤是做晚期,没有办法的,进展很快的病人,靶向稍微小一点,单纯细胞治疗,这是很长时间的pr,生存很长时间,带瘤生存,病灶越小的时候可能效果越好,可选择病种有关系,但是完全不确定它安全性的情况下,我们如何把这个做得更好,这是需要在晚期的一些肿瘤患者,往往一期临床试验,人家就一点一点肿瘤做,可能风险非常大的,这是不道德的。
这样的病例后期来看,这个疗效基本上是治愈的架式,一公分以内的,car-t治疗跟疾病阶段、大小有关系。
胰腺癌反应率可以说是非常好,不比目前任何已有的方法差,但是维持不住,这个问题还在解决。我们最早看到是什么?并不是car-t细胞清除掉肿瘤细胞,可以清除掉,但是为什么肿瘤会小,这是异质性最大问题。我们看到car-t以后,冷肿瘤可以变成热肿瘤。这是我们关注到的,不管哪个靶,都可以,相当于疫苗效果。有雷同之处。
这是针对肿瘤干细胞或者内体转移细胞前期实验数据,这篇文章也马上在线了。
毒性还是要防范一些,有一个患者输完了之后,出现黄疸,把胆管细胞破坏掉,造血干细胞也有,总的来说是可以接受和可控的状态,这是每个病人可能会出现的一些状况。
非肝癌的病人也一样,基本上是这样的。这是一个总体的疗效,晚期的病人,我们认为这个疗效还是突破了预期生存期。
这是一些典型病灶,是山东大学的一个副校长,胰腺癌肝转移,一度获得了pr,这个病人病灶还是缩小很大,不幸的是联合了一个放疗,所以细胞治疗和谁联合,在临床上绝对是一个挑战,万万不能乱来的一件事,很可能这个病人就结束掉了。
另外我们做这么多133,没有看到晚期病人新发病灶,这是很奇怪的事情,为什么?肿瘤发生要长大必须有血管,它是破坏血管前体细胞。最重要的是我们看到两点,一个是疫苗效应,冷肿瘤变成了热肿瘤,还有小病灶有把病灶打掉的趋势。这些如何联合,大家都说car-t联合t-133,试着联合过,风险非常大,毒性放大得很厉害。
所以这也是一个总结,在实体瘤里面,更多的可能是疫苗效应,小肿瘤可以打掉,大肿瘤很难,后期临床再创新,热肿瘤以后怎么办,也是一个思考,现在在做这件事情,联合好,还是单独好,如何解决,如何利用它的疫苗效应,是一个car-t承载的,这个靶很重要,挂三个靶,挂五个靶也不灵,为什么?没有一片相同的树叶,这是根本原理。
临床前已经做完了,初四做了第一个例子,该敲敲掉,该扔的扔掉,包括pd-1全部敲掉,这是第一个病人。时间关系不再赘述。
总的来说,我们认为实体瘤在car-t,尽管很多临床研究,疗效有的好,有的不好,什么好什么不好,基本上我们可以看得清楚,如何来改进,还是需要去探索的,我们认为前途还是光明的。
最后谢谢大家!
上一篇
下一篇
韩为东:克服实体瘤的三个关键(第一届生物医药50人论坛纪实之七)