2月28日，东方高圣发起的“第一届生物医药bio50人论坛“在中国大饭店成功举办。论坛主题为“肿瘤新药的甜蜜期”，与会的嘉宾有来自20多家医药上市公司董事长或总经理、中国工程院院士、医疗机构、投资机构、研发机构、券商机构等各方面的代表，近200人，大家齐聚一堂，对肿瘤创新药在国内外的发展趋势、环境动态，市场前景，投资机会，各抒己见，思维碰撞，为医药投资开辟新思路。解放军总医院301医院生物医疗科主任韩为东上台详解car-t技术及实体瘤克服的方法。韩为东主任所带领的团队率先在国内研发和创立了自主的系列car-t细胞培养体系和临床治疗体系，在本次论坛中，他为大家带来“car-t技术的现状和前景”演讲。
下文是他在论坛中的演讲实录。
解放军总医院301医院生物医疗科主任
韩为东
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非常荣幸，非常高兴有这么一个机会参加这个论坛。今天的论坛是跨界的，有很多各个行业里面的领军人物，也有新闻人士，压力非常大。
我准备的演讲比较专业，作为跨界的话题，可能有点难度，所以就简单和大家进行一下交流，交流目的是共鸣共振，所以我尽量避免过度专业、过度学术，这样一个方法和大家来做一个细胞治疗在肿瘤里面的一个交流，尤其是实体瘤。今天的前期安排是主要和大家交流一下实体瘤细胞免疫治疗的话题，这些工作是基于我们一些实践。
肿瘤的细胞治疗不算是新领域，实际上人类做这个也很早了，几十年前开始有了，甚至可以追溯上百年的历史。car-t为什么这么受关注呢？细胞治疗在近十年来获得一个突破，其治疗原理和我们传统的不一样，道理上完全不一样，包括杀肿瘤的方式，我们简单讲化疗、放疗等等通过一个由内而外凋亡的死亡方式，杀肿瘤，让它死掉，免疫治疗不是这样，核心机理是由外而内的死亡方式，本质上不一样。所以是两套体系，相当于对于肿瘤细胞和以前传统治疗来说是前后共进的模式，所以这么一个模式做了很多年，car-t也做了30年，为什么近几年受关注，因为它在血液病里面获得非常好的突破，在座的大家都知道，每天有很多新闻、软文在报道这样的事情。
比如复发难治的白血病传统治疗，20%的缓解率，维持不长，很快人就不行了，我原来是血液科医生，2001年的时候，不做血液科医生，做了十年的研究，为什么不做？有客观原因，也有一些主观原因，主观原因是我做血液病的时候，每天管白血病，面对每天都是很多的这种病人走了，看着很好，下次再来完全爆发，准备移植进不了舱，或者自杀了，每天很压抑，高兴消息非常少，不高兴的消息太多了，这是主观原因。
这之后开始做细胞治疗，做细胞治疗过程当中选择一个主题，把一个细胞嵌合一个类似抗体，因为抗体是很成熟的靶向药物。2001年，全球出现了第一篇确实有突破性的文章，car-t治疗了第一例白血病，美国做了以后，看了文章也很兴奋，我给他们写信，然后开始交流，后来成了朋友，也成了我们的客座教授，不断地在这个过程你来我往，做很多交流。
后来car-t在治疗复发难治的白血病上获得了70%-90%的缓解率，成为药物，走上工业化路径，仍然80%的人可得获得缓解，50%人一年不复发。这是一个奇迹，从来没有过，所以备受关注有它的原因和道理，因为它解决了之前没有解决问题，这个时候我们也看到了希望。
2012年我觉得有必要自己去实践做这个事情，和我们医院申请，能不能成立一个以生物治疗为特色的专门做临床研究的病区，我们来做这件事情，尝试做这件事情。当时和很多人，包括原来血液科很多老专家和老师谈合作，都谈不下来，都问这个东西靠谱吗？最后没有办法，我自己和医院申请，医院说可以试一试，给了我们一个病区，我们开始研究实践这个事情。
2012年开科以后，做了一年的准备以后，选病人等等做尝试，2013年2月开始了第一个病人尝试，适应症就是淋巴瘤，2017年3月份，大概四年时间，我们在血液瘤、实体瘤等适应症上共做了可评价的差不多二百多例病人，涉及到很多靶点。
在这个过程当中，我们也看到了很多问题，尽管去年诺华和kite成功上市了治疗b系血液肿瘤的car-t，但是这个药也有它解决不了的问题，尽管已经很好了，这是我们要思考一个问题。我特别佩服马丁院士最后一张幻灯片上的那个脚印，为什么一直往前走？因为我们看到的永远是问题和不足，过度的满足，可能就是一个倒退，尽管很好了，能不能再好，好的基础上还有什么问题？所以到2017年，去年3月份的时候，基本上把这些项目都做完了以后，我们对血液瘤、实体瘤开始总结，2017年3月份之后，开始做了升级版的一些东西，就是开始往后走。
今天不谈血液瘤了，主要交流实体瘤，看看还有什么空间，后面能做些什么，如何使这个事情让更多人获益，像陈明键先生讲的那样，我们不怕流汗水，目的就是让患者不再流泪水，这是我们的一个核心目的。
我们做实体瘤实际上也是国际上比较早的一批，它其实也有很多的问题，我们一个一个去看，去在里面学习。去年3月份之后，我们开始针对单靶点问题开始做一些新的东西。看到有些项目针对很多病人，能看到80%、90%有效率，实际上最开始来的病人不止这些，可能有30%甚至一半的病人做不了car-t治疗，这是事实，所以对整体人群的有效率是多少很难讲。实际上很多想做car-t的病人没有采集期，自己采不出血，所以针对这个问题，我们也在做通用型的car-t，目前只有第一年的数据，还在继续做，今天暂时不做汇报。
实体瘤主要是针对几个问题，怎么选择靶标，实体瘤具有高度异质性，和血液瘤b细胞不一样，即使b细胞全部没有了，人可以活，没有问题，实体瘤任何肿瘤相关的靶去掉以后，正常细胞维持生命功能是不可以的，活不下去，风险和效益之间怎么平衡。
我们输的是外周血，如何让它更多地进入肿瘤，以及进去以后不叛变的问题，这是实体瘤三个最关键问题。
第一个问题，2012年开始考虑这个问题的时候不得其解，后来想了一个办法，当然现在看起来，有很多文章在讲这个故事，我有这个办法、那个办法，当时讲的是如何平衡靶启动，这个不多讲了。
概念验证，如何做概念，如何证明安全，首先是安全，而且还有效，安全是可控范围内的安全，肿瘤还没有反应，人先没有了，这是最大的悲哀，这也是最糟糕的事情。
第一例病人，实体瘤，这是靶点，是egfr，这是很经典的靶点，这不是单独肿瘤有，这是和肿瘤发生发展有一些关系的东西，这个病人给我们做过贡献，是一个高级知识分子。我们往往第一个首例病人，测试安全有效的，开一个新项目的时候，病人往往都是高级知识分子和开明人士，这样更容易沟通和接受。
这个患者非常感谢他作为我们第一个实体瘤病人，他自己是一个科学家，还在写sci文章，我们很感动。
这个病人获得了一些缓解，但是最后是胰腺癌肝转移晚期，来的时候已经是很麻烦的状况。
第二个问题，我们考虑的是肿瘤异质性，这是最大的问题，实体瘤十个肿瘤细胞十个特征，没有完全相同的，如果有，也是冰山一角。所以我们选择靶仅此一个而已，肿瘤那么多靶，怎么选择，这个问题如何解决。事情总得一件一件做，一个脚印一个脚印去做。
我们看到单靶，明知道单靶不是解决问题的根本办法，可以根治吗？如何根治？不可以，肯定不可以，但是路还是要走。一个靶一个靶来看。
上皮源肿瘤比较多，包括乳腺癌、结肠癌等等，它的靶往往是egfr、her2，所以我们选择这两个通用性靶，覆盖率比较高，选择什么病，这是麻烦的事，如果选择很多办法的病，从伦理上等等还是很难办的事情，所以我们选择病的时候基本上选择没有办法的，就是胰腺癌、胆管癌。目前国际上没有公认的疗法，标准指南里上来如何可以去做。
肿瘤转移和等积形问题，很多时候肿瘤是子代细胞，不是干细胞，肿瘤干细胞、实体瘤干细胞这个概念始终存在，2001年的时候，第一个证明这个东西存在的是加拿大科学家，根打不掉，光是一些树叶，这个问题怎么办？这是能不能治愈，至少能不能做到，但是要去思考。我们选择的是133，基于三个靶做了一系列的试验。
这是一个肺癌的病人，早期11例肺癌，不可测量病种，有很多变化，可以看得很清楚，还是有一些效果，为什么有的人反应好，有的人反应不好，肯定需要问题。即使靶位在，十个病人哪个病人有反应、哪个病人没反应，肿瘤预期百分之百准确吗？不可以。
从研究的角度来讲，有很多很深的可以做；从治疗的角度来讲，我们可能给病人提供一个20%、30%的出路，这是两个通道。
实体瘤如何做？单从car-t行不行，这也是一个问题，如何和传统治疗来配合，用血液病的预处理药还是用实体瘤，这个也是纠结很多时间才定下来的。美国有一个贝勒大学，做脑胶质瘤，做血液瘤，2012年，我们交流的时候，我说你选择fc这个依据在哪里？有证据证明吗？这个领域也是需要探讨的，我们当时选择ctx做的细胞治疗方法的方案，也做过单纯的ctx，免疫打掉。但是有一例病人告诉我们，这样的做法可能是错的，把免疫打掉，细胞是单靶标，阴性细胞靶标以外，可能很快发生全身转移，这是一个悲哀的故事，这是协同整体的方案在里面。
后来转移到胆管癌上来看，这些病例具体不讲了，这是具体的指标和数据。到2017年3月终止的项目，到现在除了胰腺癌，基本上都发表了，总结都出去了。我们第一例病人现在一直还在随访，2013年的病人，还在随访。但是其他病人只是有效，没有达到治愈，这是为什么？
有一条我们看到，我们最早做肿瘤是做晚期，没有办法的，进展很快的病人，靶向稍微小一点，单纯细胞治疗，这是很长时间的pr，生存很长时间，带瘤生存，病灶越小的时候可能效果越好，可选择病种有关系，但是完全不确定它安全性的情况下，我们如何把这个做得更好，这是需要在晚期的一些肿瘤患者，往往一期临床试验，人家就一点一点肿瘤做，可能风险非常大的，这是不道德的。
这样的病例后期来看，这个疗效基本上是治愈的架式，一公分以内的，car-t治疗跟疾病阶段、大小有关系。
胰腺癌反应率可以说是非常好，不比目前任何已有的方法差，但是维持不住，这个问题还在解决。我们最早看到是什么？并不是car-t细胞清除掉肿瘤细胞，可以清除掉，但是为什么肿瘤会小，这是异质性最大问题。我们看到car-t以后，冷肿瘤可以变成热肿瘤。这是我们关注到的，不管哪个靶，都可以，相当于疫苗效果。有雷同之处。
这是针对肿瘤干细胞或者内体转移细胞前期实验数据，这篇文章也马上在线了。
毒性还是要防范一些，有一个患者输完了之后，出现黄疸，把胆管细胞破坏掉，造血干细胞也有，总的来说是可以接受和可控的状态，这是每个病人可能会出现的一些状况。
非肝癌的病人也一样，基本上是这样的。这是一个总体的疗效，晚期的病人，我们认为这个疗效还是突破了预期生存期。
这是一些典型病灶，是山东大学的一个副校长，胰腺癌肝转移，一度获得了pr，这个病人病灶还是缩小很大，不幸的是联合了一个放疗，所以细胞治疗和谁联合，在临床上绝对是一个挑战，万万不能乱来的一件事，很可能这个病人就结束掉了。
另外我们做这么多133，没有看到晚期病人新发病灶，这是很奇怪的事情，为什么？肿瘤发生要长大必须有血管，它是破坏血管前体细胞。最重要的是我们看到两点，一个是疫苗效应，冷肿瘤变成了热肿瘤，还有小病灶有把病灶打掉的趋势。这些如何联合，大家都说car-t联合t-133，试着联合过，风险非常大，毒性放大得很厉害。
所以这也是一个总结，在实体瘤里面，更多的可能是疫苗效应，小肿瘤可以打掉，大肿瘤很难，后期临床再创新，热肿瘤以后怎么办，也是一个思考，现在在做这件事情，联合好，还是单独好，如何解决，如何利用它的疫苗效应，是一个car-t承载的，这个靶很重要，挂三个靶，挂五个靶也不灵，为什么？没有一片相同的树叶，这是根本原理。
临床前已经做完了，初四做了第一个例子，该敲敲掉，该扔的扔掉，包括pd-1全部敲掉，这是第一个病人。时间关系不再赘述。
总的来说，我们认为实体瘤在car-t，尽管很多临床研究，疗效有的好，有的不好，什么好什么不好，基本上我们可以看得清楚，如何来改进，还是需要去探索的，我们认为前途还是光明的。
最后谢谢大家！
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韩为东：克服实体瘤的三个关键（第一届生物医药50人论坛纪实之七）